NOMBRE

Estudio multicéntrico sobre subtipos moleculares de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas en América Latina.

INVESTIGADORES PRINCIPALES

Centro de coordinación: Dr S. Rinaldi; Centros participantes: Dr M.L. Garmendia, Dr G.I. Sánchez, Dr C. Porras, Dr G. Torres-Mejía Gabriela, Dr F de Lima Vazquez, Dr P. Porter.

INTRODUCCIÓN

Fundamentos para establecer la cohorte: El cáncer de mama es el segundo cáncer más común en el mundo y el cáncer más frecuente en las mujeres. En América Latina, la proporción de casos incidentes de cáncer de mama entre mujeres menores de 45 años es aproximadamente del 20%, mientras que en Norteamérica y en la Unión Europea es de cerca del 12%. De la misma manera, existe una diferencia importante en la tasa de mortalidad entre América Latina (14%) y los países occidentales (7%). Los subtipos moleculares de cáncer de mama y sus factores de riesgo específicos son en gran parte desconocidos en América Latina. Actualmente, esta población está experimentando un cambio muy rápido en los estilos de vida y en los hábitos nutricionales (transición nutricional), lo que resulta en contrastes únicos en las exposiciones, brindando la oportunidad de identificar determinantes endógenos (genéticos, genómicos) y exógenos (conductuales y culturales) del cáncer de mama.

Objetivo: Para aumentar el conocimiento de los perfiles clínicos e histopatológicos del cáncer de mama asociados con factores de riesgo en mujeres latinoamericanas, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), en colaboración con socios latinoamericanos, está realizando un estudio multicéntrico de casos y controles en cáncer de mama de base poblacional en mujeres jóvenes, en cinco países de América Latina (Brasil

– piloto, Chile, Colombia, Costa Rica y México) : el estudio PRECAMA.

MÉTODOS

 Población y muestra: El reclutamiento de las participantes en el estudio comenzó el 2012. Este proyecto está coordinado por la IARC e incluye equipos científicos de los cinco países de América Latina, con un centro de coordinación en cada país y uno o más hospitales que colaboran con el centro coordinador.

Reclutamiento de participantes: Los casos reclutados en el estudio son casos de cáncer de mama primario invasivo. Se reclutan en hospitales generales o específicos de cáncer o en institutos privados de oncología. Los criterios de inclusión son: edad entre 20-45 años; residente por ≥3 años en el mismo distrito de la ciudad; tener un cáncer de mama primario invasivo incidente con biopsia positiva. Los casos se reclutan antes de cualquier tratamiento. Los controles se seleccionan aleatoriamente entre la población que reside en el mismo distrito de la ciudad que el caso durante ≥3 años. Los controles son aparejados a los casos por edad (± 3 años), distrito de residencia de la ciudad e institución de seguro de salud.

Instrumentos: El cuestionario sobre estilos de vida incluye información sobre la situación socioeconómica, la salud de la mujer y su historia reproductiva, antecedentes mórbidos, uso de hormonas, hábito de fumar, consumo de alcohol, peso corporal y siluetas a diferentes edades, actividad física y horas al día que pasa sedentario (por ejemplo, viendo la televisión), dieta, ocupación, exposiciones ambientales, etnicidad e historia familiar de cáncer. La dieta se evalúa a través de un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos, semicuantitativo y específico para cada país, que incluye alimentos con una porción estándar. En cada país, la lista de alimentos se revisó cuidadosamente con nutricionistas locales. Todos los cuestionarios y formularios se administran en el idioma local (español o portugués). Las mediciones antropométricas están estandarizadas entre los centros, e incluyen el peso, la altura, la altura sentada, la circunferencia de la cintura y de la cadera. En Brasil, también se efectúa una medición de grasa corporal a través de impedanciometría.

Muestras biológicas: Se obtienen muestras de sangre (suero, plasma, glóbulos rojos y plaquetas leucocitarias), y de orina (spot) que se almacenan a -80° C. Las muestras tumorales de los casos se fijan con formalina y se ponen en parafina en el servicio de patología local. Cada sitio prepara secciones de tejido tumoral que se envían al laboratorio Porter en el Fred Hutchinson Cancer Research Center para análisis de immunohistoquímica (IHC) y revisión de patología centralizada. Secciones adicionales se cortan para la extracción de ADN. Los datos del cuestionario se ingresan localmente utilizando una aplicación basada en la web y se centralizan en la IARC. La mitad de las fracciones de sangre y orina se almacena en biobancos locales en cada centro y la otra mitad, así como el ADN tumoral, se almacenan y centralizan en el biobanco de la IARC. Las secciones de histología de las biopsias tumorales se revisan para el diagnóstico, el grado tumoral, la invasión linfovascular y la respuesta del estroma y el linfocito. La IHC se realiza para ER, PR, HER2, CK5 / 6, p53 y Ki-67.

Seguimiento: Se está preparando un estudio piloto para estudiar la factibilidad y viabilidad de seguir los casos para establecer una cohorte de sobrevida en el estudio.

RESULTADOS

Características de la población: Hasta hoy, se han reclutado más de 450 casos y controles en el estudio. El objetivo final es reclutar, al menos, 1,500 casos y controles.

Resultados principales: Los análisis preliminares de los factores de riesgo en los primeros 288 casos y controles han revelado que una edad más avanzada al primer así que al último embarazo y un tiempo más largo entre la aparición de la menarquia y el primer embarazo se asociaron positivamente con un mayor riesgo de tumores ER+. Haber estado embarazada, la paridad, un tiempo más largo desde el último embarazo y la lactancia materna se asociaron inversamente con el riesgo de tumores ER+. Una edad más avanzada al momento de la menarquia y una mayor duración de la lactancia materna se asociaron inversamente con el riesgo de tumores ER -. Análisis genéticos y genómicos preliminares del ADN en los tumores mostraron que TP53 y PIK3CA son los genes mutados más frecuentemente, seguidos de AKT1. Las mutaciones de TP53 fueron más frecuentes en los subtipos HER2 y triple negativo (TN), mientras que las mutaciones PIK3CA / AKT1 fueron más frecuentes en los tumores ER+. Curiosamente, se observó una mayor proporción de mutaciones G: C> T: A en el gen TP53 en los casos de PRECAMA, en comparación con las series de cáncer de mama en TCGA y METABRIC. Los patrones mutacionales en todo el exoma en 10 casos de tumores TN revelaron alteraciones en las vías de transducción de señalización y una contribución de las marcas mutacionales causadas por las vías alteradas de reparación del ADN.

DISCUSION

 El estudio PRECAMA actualmente incluye cinco países latinoamericanos, y pretende extenderse a otros países de la región. Con un tamaño planeado de 1,500 casos y controles, este proyecto propone ser el proyecto más grande, actualmente, para caracterizar la relación entre los diferentes subtipos de cáncer de mama y los factores de riesgo en mujeres jóvenes premenopáusicas. El estudio PRECAMA está dirigido por el Comité Directivo de PRECAMA, compuesto por todos los investigadores principales de los países que son miembros del estudio. El objetivo del Comité Directivo de PRECAMA es brindar orientación sobre la dirección estratégica general del estudio y compartir ideas de proyectos, para que todos los colaboradores del estudio aprueben los diferentes proyectos y la utilización de las muestras biológicas. Otros colaboradores científicos interesados en trabajar en el proyecto PRECAMA pueden contactar el Comité Directivo para proponer proyectos.

Ventajas y Limitaciones: La principal ventaja de este estudio es poder recolectar información detallada sobre factores de riesgo en mujeres jóvenes, así como muestras biológicas y tumorales. Para obtener el mismo número de casos necesitaríamos seguir una cohorte muy grande durante muchos años. Además, el disponer de muestras biológicas y tumorales nos permite determinar marcadores metabólicos, de susceptibilidad y de características tumorales, así como predictores de sobrevida. Sus limitaciones forman parte del propio diseño de caso-control. Sin embargo, se reclutan cánceres incidentes al momento del diagnóstico y es poco probable que la enfermedad haya cambiado el estilo de vida de los casos.

Validez externa: La validez externa es buena porque los casos son reclutados en hospitales que atienden a población general. Los controles son de base poblacional.

FUENTES DE FINANCIAMIENTO 

El estudio está financiado por la IARC, la Unión Internacional para el Control del Cáncer (UICC), la Organización Panamericana de la Salud (OPS), el Programa Iberoamericano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología (CYTED), el Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación de Colombia (COLCIENCIAS) (concesión no 1115-569-348899), y CODI-Universidad de Antioquia (concesión CPT-1229) y el Consejo Nacional de Ciencias y tecnología. México (CONACYT)