NOMBRE

Estudio multicéntrico de Tamizaje con la prueba de virus de papiloma humano (VPH) en América Latina.

INVESTIGADORES PRINCIPALES

 Maribel Almonte (IARC), Rolando Herrero (IARC), Raul Murillo (IARC), Gloria Sanchez (Colombia), Anabelle Ferrera (Honduras), Alejandro Calderón (Costa Rica), Aurelio Cruz (México), Laura Mendoza (Paraguay), Alejandra Picconi (Argentina), Guillermo Rodriguez (Uruguay), Carolina Terán (Bolivia), Silvio Tatti (Argentina), Carolina Weisner (Colombia), Gino Venegas (Perú) Nathalie Broutet (OMS), Silvana Luciani (PAHO) y muchos más.

INTRODUCCIÓN

Fundamentos para establecer la cohorte: Las pruebas de laboratorio para la detección de la infección cervical por VPH son ahora usadas o consideradas para reemplazar la citología cervical como tamizaje primario debido a su alta sensibilidad para detectar lesiones precursoras de cáncer de cuello uterino, su alta reproducibilidad, su capacidad para detectar mejor la enfermedad en etapas tempranas, y porque su alto valor predictivo negativo permite prolongar el intervalo de tamizaje, con ahorros consecuentes que pueden compensar el alto costo de la prueba al compararse con la citología. El tamizaje con VPH tiene el problema de que las infecciones transitorias de VPH son muy comunes, sobre todo entre las mujeres jóvenes, en donde la mayoría de las infecciones resolverán de manera espontánea. Incluso entre las mujeres mayores de 30 años de edad, la infección por VPH todavía tiende a desaparecer, y solo una fracción de los casos con infección persistente, podrán conducir a verdaderas lesiones precancerosas y a cáncer de cuello uterino. Por lo tanto, uno de los principales temas por resolver es cómo identificar, para su posterior evaluación y tratamiento, aquellas mujeres con un resultado VPH positivo que tienen una mayor probabilidad de tener o desarrollar en un futuro cercano una enfermedad significativa que requiera tratamiento (triage). En áreas como los EEUU, en donde la citología concomitante con la prueba del VPH se está convirtiendo en el método estándar, el manejo de mujeres con prueba de VPH positiva y citología negativa sigue sin resolverse.

Objetivo: Este estudio multicéntrico pretende evaluar diferentes métodos, incluyendo la inspección visual con ácido acético, la citología y nuevas técnicas moleculares, para la clasificación de las mujeres con VPH positivo (triage), para recomendar abordajes de tamizaje en diferentes escenarios capaces de detectar la mayoría de las lesiones NIC3+ con la menor referencia y tratamiento a un costo aceptable. Adicionalmente, el estudio creará un bio-banco que permitirá la evaluación de futuras técnicas para triage de mujeres con VPH positivo.

Cronograma: Fecha de inicio: 2013.

MÉTODOS

Población y muestra: ESTAMPA reclutará cerca de 50,000 mujeres de 30 a 64 años en cerca de 10 centros en América Latina países (entre 5,000 y 10,000 en cada lugar) que serán tamizadas con una prueba de VPH aceptada. Células cervicales recolectadas durante la visita de reclutamiento serán almacenadas y todas las mujeres con VPH positivo serán remitidas a una evaluación colposcópica para la detección y tratamiento en caso necesario; el resto de las mujeres saldrán del estudio y continuarán su tamizaje dentro de su sistema de salud local. Siempre que sea posible, la evaluación de las pruebas de triage se realizará en las muestras de reclutamiento de todas las mujeres remitidas a colonoscopía. Después de la visita de colposcopía, las mujeres referidas a colposcopía serán invitadas a una última visita de tamizaje 18 meses después del reclutamiento. En esta visita se realizará una prueba para detección del VPH; las mujeres con VPH positivo serán referidas para evaluación colposcópica y tratamiento y las mujeres VPH negativas saldrán del estudio. Las mujeres referidas a colposcopía en la ronda final saldrán del estudio después de este procedimiento.

Reclutamiento de participantes: Los diferentes centros participantes utilizan diferentes poblaciones y métodos de reclutamiento. En algunos centros se realiza un censo poblacional con invitación personalizada de las mujeres y en otros se incluyen mujeres que participan en programas de tamizaje en las regiones involucradas.

Exposiciones y eventos de interés: El evento de salida del estudio será un NIC3+ confirmado histológicamente, que es una lesión precursora de cáncer de cuello uterino, que haya sido diagnosticado en cualquier punto del estudio, el cual constituirá el estándar de oro para determinar el desempeño de los diferentes métodos de tamizaje y los métodos de triage en evaluación.

Instrumentos: Durante el reclutamiento se obtienen solamente datos demográficos. En la visita de colposcopia se realizan entrevistas sobre factores de riesgo relacionados con antecedentes médicos, tabaquismo, historia reproductiva y comportamiento sexual, entre otros. Se realiza un examen pélvico con toma de muestras para citología y estudios virológicos.

Muestras biológicas: A las participantes que reportan haber iniciado vida sexual se les toman muestras del cuello del útero para citología y estudios virológicos. Las muestras se procesan y almacenan en congelación para la realización de estudios futuros. Además, a las participantes que son referidas a colposcopia se les toman muestras de sangre para estudios serológicos.

Seguimiento: Las participantes que son VPH positivas o tienen citología alterada después de asistir a la colposcopia, si no son elegibles para tratamiento acuden a una segunda visita a los 18 meses para asegurar la detección máxima de eventos que pudieron escaparse al diagnóstico en el proceso inicial. Actualmente estamos planeando el seguimiento a 5 años de todas las participantes VPH positivas y una muestra grande de las VPH negativas, para analizar el valor predictivo negativo del tamizaje con VPH en este contexto y para evaluar el resultado de tratamiento y la utilización del VPH para confirmación de la eficacia terapéutica. Eventualmente ese podría plantear un seguimiento a 10 años, etc.

RESULTADOS

Resultados del reclutamiento: Actualmente se han reclutado cerca de 28,000 mujeres, de las cuales aproximadamente 14% son VPH positivas. Estas mujeres son referidas a colposcopia, así como aquellas con citología alterada. La participación en colposcopia es hasta la fecha superior al 85% y la participación en la visita de 18 meses es cercana al 60%. Se están haciendo esfuerzos para aumentar la participación en esta visita, principalmente a través del ofrecimiento de la autotoma.

Resultados principales: Hasta la fecha no se han realizado publicaciones sobre ESTAMPA pues estamos en plena recolección de datos. Un análisis preliminar con los datos de Colombia permitió estudiar las características operativas que podrían explicar resultados diferentes (e.g., técnico, orden de toma, experiencia de la enfermera). Se están programando análisis de la eficacia como métodos de triage para la citología convencional, la citología liquida, la detección de proteínas E6 y E7 de 8 tipos diferentes de VPH, la metilación viral y del huésped, los marcadores de alteraciones del ciclo celular cono P16 ki67 etc. El banco de muestras se está desarrollando, con 50% de las muestras permaneciendo en los centros de estudio y 50% almacenadas en la IARC. También se desarrolló un instrumento para evaluar el impacto psicosocial de un resultado positivo de la prueba de VPH y se va a implementar un estudio en el terreno aplicando el instrumento.

DISCUSIÓN

 

Ventajas y limitaciones: Las principales ventajas de ESTAMPA son el desarrollo de una amplia red de investigadores latinoamericanos en el área del control del cáncer cervical, que podría extenderse a otras patologías, así como el establecimiento de modelos de programas organizados de tamizaje que incluyen todos los componentes de dicho programa (reclutamiento, detección, referencia, patología, tratamiento etc). Por otra parte, una gran ventaja es la transferencia tecnológica y la capacitación en investigación y control de cáncer de cérvix para las más de 200 personas que trabajan en ESTAMPA en toda América Latina. El estudio arrojará asimismo información científica importante para mejorar la tecnología actualmente en uso en nuestros países. Una de las limitaciones es que no todas las tecnologías se están evaluando en todos los sitios participantes y el estudio no es de base poblacional en todos los sitios, limitando de alguna manera su validez externa.

Política para compartir datos y muestras: Los datos y muestras están disponibles para colaboraciones que presenten un protocolo aceptado por los investigadores.

FUENTES DE FINANCIAMIENTO

El estudio es financiado por múltiples fuentes, incluyendo la Organización Mundial de la Salud (Reproductive Health Research), el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos, la Organización Panamericana de la Salud y diversos entes financiadores en los países participantes. El estudio se realiza en el contexto de los servicios de salud de los países y generalmente con el personal de estos, lo que constituye el mayor aporte al desarrollo del estudio.