NOMBRE

Evaluación de estrategias para el manejo clínico óptimo de mujeres con células escamosas atípicas de significado indeterminado.

INVESTIGADORES PRINCIPALES

Dr Gloria Inés Sánchez. Dr. José Miguel Abad, Dra Liliana Rendón, Armando Baena, María C Agudelo, Tatiana Ramírez, Melisa Castañeda, Mark Stoler, Philip E Castle, Peter Sasieni, Maribel Almonte y Rolando Herrero.

INTRODUCCIÓN

Fundamentos para establecer la cohorte: Las pruebas para los tipos de alto riesgo del Virus del Papiloma Humano (AR-HPV) conducen a mejor detección y tratamiento más temprano de la neoplasia intraepitelial cervical 2 o más enfermedad grave (CIN2 +) en mujeres con citología con células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US, siglas en ingles). Las autoridades colombianas de salud introdujeron las guías clínicas que recomiendan la implementación de pruebas de AR-HPV para el cribado cervical de mujeres de 30 a 65 años en 2014. Sin embargo, a pesar del costo-efectividad de las pruebas de AR-HPV para el manejo clínico de mujeres con ASC-US, los proveedores de atención médica (EPSs e IPSs) en Colombia utilizan principalmente colposcopia inmediata o citología repetida. Esto resalta la necesidad de evaluar la mejor estrategia para el manejo de mujeres con citología ASC-US dentro del contexto de atención médica rutinario y compararla con las prácticas actuales, utilizando los desenlaces relevantes para la referencia al tratamiento y considerando el uso de los recursos hospitalarios de las EPSs e IPSs de Colombia.

Objetivos: Comparar la efectividad de la colposcopia inmediata, la citología convencional repetida a los 6 y a los 12 meses y la prueba de AR-HPV para identificar y reducir Neoplasia Intraepitelial Cervical grado 2 o más severa (CIN2+) durante 2 años de seguimiento de mujeres con citología ASC-US, en condiciones clínicas de rutina de entornos de detección oportunistas y proveedores de atención ginecológica (IPSs), atendiendo a mujeres aseguradas por tres EPSs de Colombia.

MÉTODOS

Población y muestras: Este estudio incluyó mujeres de 20-69 años de edad, reportadas consecutivamente, dentro de los tres meses antes del reclutamiento, con citología ASC-US por primera vez. Las mujeres fueron identificadas en las bases de datos de los servicios de citología para la detección temprana de cáncer de cuello uterino de EPSs del sistema de salud de Colombia y que atienden mujeres del área metropolitana de Medellín (AMM), Colombia. Conjuntamente, las 3 EPSs cubrían el 54.1% de la población (3,597,000 habitantes) del AMM en el 2010.

Reclutamiento de participantes: Entre enero de 2011 y enero de 2014, se identificaron 7,866 mujeres con citología ASC-US de las bases de datos de las EPSs. De estas, 3,357 no fueron elegibles, 1,134 no cumplieron con los criterios de inclusión, 702 se negaron a participar y 12 fueron diferidas, pero no regresaron para ingresar al estudio. Se reclutaron 2,661 mujeres y se asignaron aleatoriamente a tres bazos, Colposcopia inmediata (CI, n=890), citología convencional repetida (CR, n=889) y prueba de AR-VPH (VPH, n=889). El cegamiento no fue factible.

Instrumentos: Primario: Primeros diagnósticos de CIN2 + emitidos por los patólogos locales o de la comunicad (CIN2+ de la comunidad) durante los 24 meses de seguimiento y en la visita de salida, obtenidos de los registros de patología recolectados en los centros de atención. Secundario: CIN2 + revisado, obtenido por revisión ciega e independiente de dos patólogos expertos de los diagnósticos de la comunidad. Otros desenlaces y mediciones: También se seleccionó aleatoriamente a un grupo de mujeres en cada brazo y se llevó a cabo un estudio anidado cuyo objetivo fue comparar el impacto psicosocial de cada una de las estrategias de manejo clínico de las mujeres con citología ASC-US.

Muestras biológicas: Sangre: Suero, plasma y polimorfo nucleares de sangre periférica en Suero Fetal Bovino (estudios inmunológicos) y para extracción de ADN, que se almacenan a

-80°C.

Seguimiento: Después del reclutamiento las mujeres recibieron una indicación por escrito para solicitar servicios de acuerdo con la asignación del brazo del estudio. También se remitieron sus datos a sus correspondientes EPSs que debían administrar una colposcopia de rutina (brazo CI) o repetir la citología convencional de rutina a los 6 y 12 meses después de la citología índice ASC-US seguido de colposcopia de rutina si el resultado era ≥ASC- US (brazo CR). A las mujeres en el brazo de VPH se les entregó el resultado de la prueba de AR-HPV en los siguientes 2 meses. Las que eran AR-HPV positivas se remitieron a sus correspondientes IPSs para la colposcopia de rutina y las negativas a cribado regular con la citología. Todos los procedimientos, excepto las pruebas de AR-HPV que aún no se ha implementado en Colombia, se realizaron bajo condiciones de rutina por los prestadores de servicios ginecológicos habituales de acuerdo a las guías de práctica clínica locales. Independientemente de la asignación del brazo, todas las participantes recibieron la prueba de AR-HPV y la citología convencional en la visita de salida 24 meses después del ingreso al estudio. Las mujeres negativas para ambas pruebas recibieron una salida segura del estudio. Las mujeres positivas para cualquiera de las pruebas se remitieron a colposcopia y manejo clínico estandarizado. Las mujeres con CIN2+ o citología endocervical de alto grado fueron remitidas al tratamiento por las EPSs. Para mantener la adherencia, las participantes fueron contactadas por teléfono a los 6 y a los 18 meses después del ingreso al estudio para actualización de los datos personales, y seguimiento sobre el manejo clínico o sobre temas de seguro de salud. Las participantes fueron además invitadas a una visita al sitio del estudio un año después del ingreso al mismo. En esta visita se actualizaron datos. En todas las 3 visitas (Ingreso, un año y salida) se hizo examen pélvico, se tomaron muestras de sangre y exfoliado cervical y citología.

RESULTADOS

Características de la población: Entre enero de 2011 y enero de 2014, se identificaron 7.866 mujeres con citología ASC-US de las bases de datos de las EPSs. De estas, 3.357 no fueron elegibles debido a la edad (n = 856), la residencia fuera del área de estudio (n = 513) o la fecha de la citología índice ASC-US de más de tres meses (n = 1,988).

Tasa de respuesta: Evaluamos la elegibilidad de 4,509 mujeres. De estas, 1,134 no cumplieron con los criterios de inclusión, 702 se negaron a participar y 12 fueron diferidas, pero no regresaron para ingresar al estudio. El 80% (n = 2,129) de las mujeres que ingresaron al estudio asistieron a la visita de salida y 527/539 (97.7%) hrHPV + y / o ≥ASC-US en esta visita, cumplieron completamente con el manejo clínico de salida.

Tasa de perdida: Las mujeres que no asistieron (n=532) y que no cumplieron (n = 12) con la visita de salida (n = 544) eran más jóvenes (Media ± DE 35.5 ± 11.6 vs. 37.7 ± 10.8) y comenzaron la actividad sexual a una edad más temprana (media ± DE 17.3 ± 3.6 vs. 18 ± 3.8). Además, el porcentaje de no asistentes / sin cumplir, fue más alto en mujeres de la EPS del régimen subsidiado (población pobre).

DISCUSIÓN

Ventajas y limitaciones: Debido a los criterios de exclusión y elegibilidad tan estrictos, el reclutamiento demoró más de lo esperado, pero además la capacidad de contactar y reclutar a las mujeres en menos de tres meses después de la citología ASC-US rebasó la capacidad de la logística del estudio. Sin embargo, este evento fue aleatorio y no representó un sesgo en la selección de la muestra. El seguimiento de las mujeres incluidas en el estudio ASC- US terminó en abril de 2016. Las principales razones de no asistencia a la cita de salida fue la imposibilidad de re-contacto a través de los números telefónicos y/o por cambio de residencia (27.8%) y rechazo a la cita de salida del estudio (12.5%). El reclutamiento de la población a través de las EPSs en escenarios de cobertura universal no amenaza la validez externa. Esta situación puede ser diferente en escenarios donde hay bajas cobertura del aseguramiento a la salud.

Validez externa: Dado la meta de cobertura universal del gobierno de Antioquia, la cobertura del sistema de seguridad social de la población de Medellín es del 95%. Por tanto, en términos de la validez externa, la población representa a las mujeres entre 20-69 años con citología ASCUS por primera vez.